抗生素耐药性（AMR）已成为悬在全球所有人头上的达摩克利斯剑。《柳叶刀》的一项研究估计，仅在2021年，AMR就已导致471万人死亡。现在，世界卫生组织（WHO）警告，到2050年，每年可能约有1000万人死于AMR。这个死亡数字将超过患癌死亡人数，使得AMR成为未来人类致死的主要原因。
基于严峻的现实，研究抵御AMR的新型抗生素成为研究人员的重大任务。而新型抗生素需要具备三个特性，尽可能大的抗菌广谱活性、最小的毒性和最小的细菌耐药性。
耐药细菌的电镜扫描图。视觉中国|图
现在，加拿大麦克马斯特大学的一个研究团队的研究人员从自家后院里挖掘出了一种符合这三种特性的新型抗生素，为人们带来了希望。如同开普勒发现苯环是通过蛇的头尾衔接获得灵感一样，研究人员发现，一款形似套索环状的肽类分子——lariocidin（LAR）具有独特的抗菌机制，对多种细菌表现出了广谱活性和最小毒性，而且细菌对其产生耐药性的可能性也非常低。
LAR新型抗生素的发现似乎与现在依赖AI技术，如阿尔法折叠（AlphaFold）相反，是通过传统的方式发现的。研究团队的一名技术人员从自家后院花园中采集了一批土壤样本，尝试从中找到一些特殊的细菌和产物。这个思路与阿维菌素的发现相似。
1974年日本科学家大村智从土壤中分离到一株链霉菌，并与美国默克（Merck）公司合作，研发了阿维菌素，能有效治疗盘尾丝虫症（河盲症）和淋巴丝虫病（象皮病），为此大村智成为2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一。大村智的成果表明，从土壤微生物中提取和研发新的抗生素是一个重要的方向，但需要有高超的纯菌株分离和培养技术。
加拿大研究团队为避免遗漏掉土壤中生长缓慢的微生物，将土壤样本放置在实验室中培养了一年。之后，研究团队从样本中提取出了一种全新的抗菌分子，它来自类芽孢杆菌属（Paenibacillus），它对多重耐药的鲍曼不动杆菌和抗生素敏感的大肠杆菌都表现出了强大的抗菌活性。
在实验室的结果确认之后，研究人员又对LAR分子进行了生物纯化、结构和化学性质的研究。结果显示，这种生物分子是一种结构特殊的套索肽，其N端的氨基酸通过异肽键形成一个环状结构；C端的氨基酸则穿过这个环，如同打了个结一样，形成一个稳定的套索。
进一步实验表明，这种套索结构具有高度热稳定性和蛋白酶解稳定性，使其具有抗细菌耐药的特性。因为现有的多数抗生素药物分子通过靶向核糖体并干扰蛋白质合成来阻止细菌生长，杀灭细菌。抗生素药物分子大多与一些特征明确的功能位点结合，但这些作用位点常因核糖体RNA（rRNA）修饰或药物修饰酶的出现而失效，使得细菌对不同类型的抗生素产生交叉抗性。新的抗生素具有高度热稳定性和蛋白酶解稳定性，就能避免细菌产生耐药性。
这种新药物分子除了LAR本身，还有变体LAR-B。与最初的环相比，LAR-B成为第二个环，形成了更稳定的双套索结构，因此有可能更强有力地抵御细菌的耐药性，从而有望成为更有效的新型抗生素。
研究团队同时揭示了这种LAR分子的新型抗生素的药理机制。常见的抗菌肽是通过破坏细菌的细胞膜或改变细胞形态来灭菌，但新型的LAR抗生素是以细菌细胞膜电位依赖的方式进入细胞，可以直接穿过细胞膜而无需转运蛋白，随后在细菌细胞内积累。
LAR抗生素对细菌的作用靶点也有独特方式，它与细菌核糖体30S小亚基的特定位点结合。这个位点远离传统抗生素的结合区域，由此减少了细菌交叉耐药的风险。其具体机理是，LAR分子与特定位点结合，再通过双重机制靶向细菌蛋白质的生产工厂——核糖体，能强效杀菌。
首先是，LAR分子限制30S亚基的构象变化，阻碍信使RNA（mRNA）向转移RNA（tRNA）的信息翻译，导致翻译停滞，称为抑制移位；其次，LAR分子还会通过与tRNA的磷酸基团相互作用，增加氨基酸错误介入的几率，诱导错误编码，使核糖体产生错误的肽，从而抑制细菌生长。
由于有这些机制，在体外实验中LAR分子显示了广谱抗菌性，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和分歧杆菌均有抑制效果。而在耐药性实验中，LAR分子的自发耐药突变频率极低，并且由于其在细菌核糖体特殊位点的结合，可以不受常见耐药机制的影响，表现出强大的抗细菌耐药性。
动物实验也显示了LAR分子的强效作用和安全性。鲍曼不动杆菌是一种革兰氏阴性菌，是医院严重感染的重要菌种。对小鼠进行对照研究，感染了鲍曼不动杆菌，接受LAR注射的小鼠在实验期间100%存活，但是未使用LAR的对照组小鼠在28小时内全部死亡。
研究人员的下一步是，对灵长类动物或人进行试验，以获得这种药物分子的毒性、吸收、分布、代谢和排泄参数的更重要的数据，如果对人安全有效，有可能成为下一个新型抗生素。
从土壤中筛选新型抗生素已经成为一种比较常用的研发新药物的方式。2018年，美国纽约洛克菲勒大学的一个研究团队对来自美国各地的1000多份土壤样本中提取的细菌DNA进行测序，发现了一种新抗生素，命名为malacidins，能够杀死许多多重耐药并引发疾病的细菌，包括引起大鼠皮肤感染的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。Malacidins对抗细菌的方式和其他药物不同，它会攻击细菌细胞壁的关键部位，而在实验室中细菌并未对这种机制产生抗性。
不过，迄今这种新的抗生素还未问世，但可以看到，通过筛选和提取土壤微生物来研究抗耐药的新型抗生素可能把人类从耐药菌猖獗、人类无药可用的困境中解救出来。
张田勘
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